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p53
点击次数:988 发布时间:2013-07-09
 

 p53是一种肿瘤抑制基因(gene)。在所有恶性肿瘤中,50%以上会出现该基因的突变。

  由这种基因编码的蛋白质(protein)是一种转录(transcription)因子,其控制着细胞周期的启动。许多有关细胞健康的信号向p53蛋白发送。关于是否开始细胞分裂就由这个细胞决定。如果这个细胞受损,又不能得到修复,则p53蛋白将参与启动过程,使这个细胞在细胞凋亡(apoptosis)中死去。有缺陷的细胞没有这种控制,甚至在不利条件下继续分裂。像所有其它肿瘤抑制因子一样,基因在正常情况下对细胞分裂起着减慢或监视的作用。 细胞中抑制癌变的基因“”会判断DNA变异的程度,如果变异较小,这种基因就促使细胞自我修复,若DNA变异较大,“”就诱导细胞凋亡。 
P53 是重要的肿瘤抑制基因,自从该基因在1979年被报道以来,有关研究论文在Medline上可查到20000余篇。人们zui初认为P53基因是一种癌基因,但随着近十年研究的深入, P53作为抑癌基因的功能逐渐被揭示出来。在人类50%以上的肿瘤组织中均发现了P53基因的突变,这是肿瘤中zui常见的遗传学改变,说明该基因的改变很可能是人类肿瘤产生的主要发病因素。 
P53基因突变后,由于其空间构象发生改变,失去了对细胞生长、凋亡和DNA 修复的调控作用,
P53 基因由抑癌基因转变为癌基因。
P53 介导的细胞信号转导途径在调节细胞正常生命活动中起重要作用,
它与细胞内其它信号转导通路间的十分复杂,其中P53 参与调控的基因已超过160 种,
因此,Levine 等学者提出了P53 基因网络的概念:
他们认为不能孤立地观察各个基因的生物学功能,而应该将它们组合起来看待.
 
1 阻滞细胞周期

  在细胞周期中,P53 的调节功能主要体现在G1和G2/M 期校正点的监测,与转录激活作用密切相关。P53下游基因P21编码蛋白是一个依赖Cyclin的蛋白激酶抑制剂,一方面P21 可与一系列Cyclin-cdk 复合物结合,抑制相应的蛋白激酶活性,导致高磷酸化Rb 蛋白堆积,后者使E2F转录调节因子不能活化,引起G1期阻滞;另外P53的另外3个下游基因Cyclin B1,CADD45 和14-3-3σ 则参与G2/M期阻滞。 P53 下调Cyclin B1表达,细胞则不能进入M期CADD45通过抑制Cyclin B1-cdk2复合物的活性发挥作用,14-3-3σ与cdc25c结合,干扰Cyclin B1-cdk2复合物发挥转录调节作用。
2 促进细胞调亡

  对促进细胞凋亡的功能研究进行得比较深入。通过bax/bcl2, Fas/Apol,IGF-BP3 等蛋白,可完成对细胞凋亡的调控作用。Bcl-2 可阻止凋亡形成因子如细胞色素C等从线粒体释放出来,具有抗凋亡作用,而Bax可与线粒体上的电压依赖性离子通道相互作用,介导细胞色素c 的释放,具有凋亡作用,可以上调Bax的表达水平,以及下调Bcl-2的表达共同完成促进细胞凋亡作用。P53还可通过死亡信号受体蛋白途径诱导凋亡,TNF 受体和Fas蛋白。有学者认P53 还可直接刺激线粒体释放高毒性的氧自由基来引发凋亡。
3 维持基因组稳定

  DNA受损后,由于错配修复的累积,导致基因组不稳定,遗传信息发生改变。P53可参与DNA的修复过程,其DNA结合结构域本身具有核酸内切酶的活性,可切除错配核苷酸,结合并调节核苷酸内切修复因子XPB 和XPD的活性,影响其DNA重组和修复功能。P53还可通过与P21 和GADD45形成复合物,利用自身的3’-5’核酸外切酶活性,在DNA修复中发挥作用。
4 抑制肿瘤血管生成

  肿瘤生长到一定程度后,可以通过自分泌途径形成促血管生成因子,刺激营养血管在瘤体实质内增生。P53蛋白能刺激抑制血管生成基因Smad4 等表达,抑制肿瘤血管形成。在肿瘤进展阶段,P53基因突变导致新生血管生成,有利于肿瘤的快速生长,常是肿瘤进入晚期的表现。 
号基因的位置和结构
P53 基因位于人类17号染色体含11 个外显子,其转录翻译编码的野生型P53 蛋白由393个氨基酸残基组成,包含多个功能域。N-末端的转录激活结构域(activtiondomain, AD)AD1,AD2位于氨基酸1-50位,与通用转录因子TF11D 结合而发挥转录激活功能。TF11D 是由TBP(TATAbinding protain)和TAF(TBP associatedfactor)结合而成的复合物,P53与TF11D中的TAF结合,作用于下游基因启动子中的TATA box ,达到转录激活功能。P53基因生长抑制结构域位于氨基酸65-90 位,富含脯氨酸,含5重复的pxxp序列,可与含SH3 结构域的蛋白质相互作用,将P53与信息传递途径连接起来。
P53 基因还有:序列特异的DNA结合结构域,位于氨基酸100-300位间;核定位信号NLS位于氨基酸残基316-325;四聚体寡聚化结构域,定位于氨基酸残基334-356;C-末端非专一DNA调节结构域,同时在碰到DNA损伤时,P53 可能补充其它蛋白质到损伤部位,提供DNA损伤信号。P53 与DNA的结合能力并非特异性地与DNA 结合,参与核心区与DNA 结合的别构调节,同时在碰到DNA损伤时,P53可能补充其他蛋白质到损伤部位,提供DNA损伤信号。 
激活P53的上游事件
1离子辐射造成的DNA 损伤激活.
主要有:ATM,Chk2参与
2化学药物,紫外线,蛋白激酶抑制剂诱导
主要有:ATR ,Casein参与
3异常细胞生长
主要有:p14ARF参与
三条途径zui终都会抑制蛋白的降解,使P53维持高水平,P53通过调节周围基因的表达,行使抑制细胞分裂和促进细胞调亡的功能. 
的基因调剂
真核细胞在进化过程中形成了一整套高度保守的纠错系统,在染色体DNA复制时首先修复受损DNA,以维持遗传物质的稳定性。P53即是不同遗传应急和细胞应答的中间环节。野生型P53在细胞内的半衰期很短,通常小于20分钟,而且在细胞内常检测不到,免疫组化表现为阴性。细胞内P53水平及活性的调节极为精细,受到转录水平、翻译水平及翻译后水平、细胞内亚细胞定位等多方面的立体调控。
P53-MDM2负反馈调节

   细胞内野生型P53蛋白浓度取决于其降解的速度而不是其生成的速度。MDM2是细胞内调节P53 浓度及活性的重要蛋白质,两者构成似电流环路中的负反馈,彼此相互进行精细的调节。MDM2以两种形式实现对P53 功能的调节,即介导P53降解和抑制其转录活性。
P53蛋白是一个动态的分子,其特有的亚细胞定位决定着自身的活性。研究表明,P53只在核内发挥作用,它通过C末端固有的核定位信号NLS定位于核内,P53从核内向外输出可能依赖MDM2的途径调控。人类MDM2含有一个核输出序列NES,可以介导MDM2蛋白或一个融入该序列的异源性运输因子从细胞核进入胞浆。P53可被MDM2捕获,并在MDM2的介导下穿过核膜进入胞浆,从而使P53能被胞浆中的蛋白水解酶识别并降解;P53在细胞内低浓度又可减少MDM2基因转录,将P53-MDM2 负反馈环路关闭,使P53 回到维持正常功能状态的水平。
MDM2是P53的转录靶基因,含有一个P53基因结合位点,可在野生型P53基因的诱导下转录表达增强,致使细胞中MDM2蛋白水平升高,并转而与P53结合形成复合物,抑制P53的转录活性,严格控制P53蛋白表达水平。MDM2表达过强则可封闭P53介导的反式激活作用,使P53功能丧失,导致基因的不稳定和细胞增生,表现出癌基因蛋白的作用,参与肿瘤形成.
ING1抑癌基因是新近克隆出来的一个新基因,其编码蛋白P33在体内及体外均能与P53蛋白紧密结合,共同参与细胞增殖的负性调节及控制细胞衰老、锚着依赖性生长和细胞凋亡等一系列过程。研究发现P33与P53在抑制肿瘤形成过程中发挥协同功能,当它们其中的一个失活,另一个即不能单独抑制细胞的生长。
有研究表明:P14ARF基因对P53-MDM2有负反馈回路的调节 
关于荧光蛋白标记法对基因的研究
Oscillationsin the nuclear levels of fluorescently tagged and Mdm2 inindividual MCF7, U280, cells following gamma irradiation.
在过去的10年里面,有更多的基金开始研究基因治疗。
根据《基因药物杂志》(Journal of Gene Medicine)数据截至2005年1月世界上有1020中基因治疗药物批准进行临床实验。在这些药物中66%是治疗癌症的。
在这些癌症基因治疗临床实验中58种是利用重组腺病毒编码人类。
有数据显示超过20种癌症可以利用rAd-进行治疗,包括颈部鳞癌、肺癌、乳腺癌、肝癌等

 
 
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